Cosa sapere sulla clorochina e altri trattamenti "promettenti" per il coronavirus

C'è molto da fare qui, per non dire altro.

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In qualità di epidemiologo, posso dirti in prima persona che innumerevoli esperti stanno lavorando duramente per comprendere il nuovo coronavirus e come possiamo sconfiggerlo. Ciò include lo sviluppo di trattamenti per il coronavirus in grado di colpire questo ceppo mortale e diffuso del virus. Sappiamo che un vaccino COVID-19 probabilmente non arriverà nell'immediato futuro, quindi nel frattempo molte persone hanno messo gli occhi su farmaci che potrebbero funzionare per trattare COVID-19.

Alcuni di questi farmaci stanno già ricevendo attenzione come trattamenti COVID-19 "promettenti". Ma cosa significa esattamente e quali trattamenti potremmo aspettarci per la nuova malattia da coronavirus? Ho parlato con Timothy Sheahan, Ph.D., un assistente professore di epidemiologia presso la University of North Carolina Gillings School of Global Public Health, e Matthew Frieman, Ph.D., professore associato di microbiologia e immunologia presso l'Università del Maryland School di Medicina, per capirlo.

Prima, però, parliamo di quella designazione "promettente". Speriamo tutti che gli esperti possano trovare un modo (o molti modi) per controllare questa pandemia il prima possibile. Ha senso che vedere la parola promettente nei rapporti sui nuovi trattamenti per il coronavirus potrebbe iniziare a farti sperare per il meglio. La verità è che, mentre esperti siamo fare del loro meglio, definire un farmaco "promettente" non significa necessariamente che sia quasi pronto per essere distribuito ai pazienti, o anche che sia stato rigorosamente testato sugli esseri umani. Quando si tratta di trattamenti COVID-19 "promettenti", stiamo vedendo alcune opzioni diverse: alcuni sono nuovi farmaci che sono ancora in fase di sviluppo ma hanno mostrato successo in test come colture cellulari e modelli animali, e altri sono farmaci che lo sono già approvato per altre condizioni e vengono utilizzati su pazienti COVID-19 negli ospedali in modo off-label con un certo successo. Anche se entrambi questi tipi di sviluppi possono certamente essere promettenti, non possiamo ancora dichiarare di avere ufficialmente un trattamento COVID-19.

Cosa c'è nella creazione di farmaci antivirali?

Sebbene vari a seconda della situazione, i farmaci antivirali (che trattano le infezioni virali) sono generalmente più difficili da sviluppare rispetto agli antibiotici (che trattano le infezioni batteriche). (Ci concentreremo sui farmaci antivirali ai fini di questo articolo poiché SARS-CoV-2 è un virus, e anche se i medici stanno esaminando molti altri tipi di trattamenti per COVID-19, gli antivirali hanno generato alcuni dei più grandi conversazione.)

Frieman osserva che gran parte di ciò è dovuto alle differenze nel modo in cui la maggior parte dei batteri si replica rispetto a come fanno i virus. "I batteri sono stati più facili da prendere di mira perché hanno strutture e proteine ​​che sono molto diverse dalle cellule umane, quindi possono essere prodotti farmaci specifici per i batteri e generalmente non tossici per l'uomo", dice a SELF. "Per i virus, usano molte proteine ​​nelle nostre cellule per replicarsi, quindi se produciamo farmaci che prendono di mira queste proteine, allora questo influenzerà anche le nostre stesse proteine". Ciò significa che è più difficile trovare farmaci che prendano di mira il virus senza essere dannosi per la persona con l'infezione.

Inoltre, gli esperti che lavorano sugli antivirali spesso cercano di creare versioni "ad ampio spettro" del farmaco, spiega Sheahan. "Piuttosto che sviluppare un farmaco per un bug, stiamo cercando di sviluppare un farmaco per molti bug", dice. I ricercatori possono farlo prendendo di mira parti di virus diversi che sono i più simili, come le proteine ​​che usano per creare nuove copie dei loro genomi ribonucleici (RNA), che è il modo in cui alcuni virus (come SARS-CoV-2, che causa il nuovo malattia da coronavirus) si riproducono e causano infezioni. Questo potrebbe essere davvero utile quando un medico ha bisogno di iniziare immediatamente a curare un paziente che sembra avere un virus, ma il medico non conosce ancora il colpevole esatto. Può anche essere utile quando un virus apparentemente esce dal nulla come ha fatto SARS-CoV-2.

Pensa a come esistono alcuni antibiotici che possono essere usati contro molti tipi diversi di batteri. Se un medico non sa ancora quale tipo di organismo sta causando un'infezione ma sospetta che sia batterico, potrebbe avviare un paziente con un antibiotico "ad ampio spettro" che agisce contro più tipi di batteri. Quindi, dopo ulteriori test, possono sostituirlo in seguito con un antibiotico che uccide una gamma più ristretta di organismi per evitare di creare batteri più resistenti agli antibiotici. Ciò consente a un medico di iniziare a trattare un'infezione il più rapidamente possibile. Sfortunatamente, non abbiamo un'opzione di trattamento ad ampio spettro sufficiente per i virus.

Noi fare hanno alcuni antivirali in grado di trattare alcuni diversi tipi di virus, come l'aciclovir, che prende di mira diversi virus diversi nella famiglia dell'herpes. Ma anche quel farmaco non funziona per tutti i tipi di virus dell'herpes. "Trovare farmaci che agiscano anche contro un solo virus è difficile", dice Sheahan. “Cercare di trovare farmaci che agiscano contro più di un virus è ancora più difficile. Pensaci in questo modo: gli esseri umani sono disponibili in tutte le forme e dimensioni. Sviluppare farmaci ad ampio spettro è come cercare di creare un'unica maglietta che si adatti perfettamente a molti uomini e donne senza alterazioni ". E mentre siamo fortunati che molti virus che fanno ammalare le persone di solito non causano gravi danni (come altri coronavirus che causano il comune raffreddore), questo può anche significare che non c'è molto incentivo a investire in farmaci per queste famiglie virali.

A che punto siamo in termini di ricerca di un nuovo trattamento per il coronavirus?

Sheahan osserva che molti dei potenziali trattamenti COVID-19 attualmente studiati sono farmaci "riproposti", ovvero quelli che sono già stati ritenuti sicuri per il trattamento di altri virus o condizioni nelle persone ma non sono stati ancora rigorosamente testati per vedere se funzionano su il nuovo coronavirus. Sebbene sappiamo già che questi farmaci riproposti sono relativamente sicuri (sebbene non senza effetti collaterali potenzialmente gravi), se funzionano come trattamenti COVID-19 può essere determinato solo mediante test. (L'improvvisa richiesta di alcuni di questi farmaci ha anche portato a carenze che possono rendere difficile per le persone avere abbastanza farmaci per gestire varie condizioni croniche.)

Il processo per testare i farmaci è molto simile a quello utilizzato dagli esperti per testare la sicurezza e l'efficacia dei vaccini, di cui ho scritto in precedenza per SELF. La differenza principale è che quando si tratta di farmaci, c'è un passo in più iniziale: testare il farmaco in una coltura cellulare (fondamentalmente, testarlo in una capsula di Petri). Poi vengono i test sugli animali per la sicurezza e l'efficacia e i test sull'uomo per gli stessi obiettivi.

Il "successo" in termini di test antidroga COVID-19 può avere alcune metriche diverse, osserva Frieman. Uno è se le persone stanno migliorando fisicamente il trattamento. Usano meno ossigeno supplementare? I loro polmoni sono più puliti? Respirano più facilmente? Gli altri sintomi sono diminuiti? I ricercatori possono anche verificare se le persone che ricevono il farmaco hanno maggiori probabilità di avere livelli di virus in diminuzione in un periodo di tempo più rapido rispetto alle persone che non ricevono il farmaco. La morte è un altro punto finale della ricerca. Quelli sul farmaco hanno maggiori probabilità di sopravvivere?

Con tutto questo in mente, ecco cosa sapere su alcuni dei potenziali trattamenti antivirali COVID-19 più discussi.

La clorochina e l'idrossiclorochina sono state originariamente utilizzate come farmaci antimalarici.

Potresti aver sentito le più chiacchiere su questi farmaci come trattamenti COVID-19 "promettenti", ma molti ricercatori non sono sicuri di quanto bene la clorochina e l'idrossiclorochina (una forma derivata della clorochina) possano davvero trattare questa malattia e quanto danno potrebbero causare nel processo.

Il presidente Trump è andato sul record a sostegno dell'idrossiclorochina come trattamento COVID-19, e la visita del presidente francese Macron a un medico che sta ricercando un cocktail di farmaci usando idrossiclorochina, zinco e l'antibiotico azitromicina come possibile trattamento COVID-19 ha scatenato persino più interesse. Alcuni medici hanno riportato un successo aneddotico utilizzando l'idrossiclorochina (o una combinazione di farmaci che la include) su pazienti COVID-19.Anche alcuni tecnici della Silicon Valley sono saltati sul carro e hanno twittato sul farmaco, incluso il fondatore di Tesla Elon Musk, che ha twittato il 16 marzo che il trattamento con clorochina era "forse degno di considerazione" per COVID-19. Uno studio clinico sull'idrossiclorochina per adulti ospedalizzati con COVID-19, condotto dal National Heart, Lung, and Blood Institute, è in corso presso il Vanderbilt University Medical Center.

La clorochina e l'idrossiclorochina sono state utilizzate per molti anni come farmaci antimalarici (tra gli altri usi), ma c'è interesse per le loro potenziali capacità antivirali, spiega Frieman, aggiungendo che ha svolto lui stesso del lavoro sperimentale su questo. Secondo Frieman, questi farmaci sembrano “inibire molteplici percorsi nelle cellule che influenzano l'ingresso dei virus [e] il modo in cui i virus utilizzano parti della cellula per replicarsi, e hanno anche dimostrato di influenzare la risposta immunitaria dell'ospite in vari modi. "

Con questo in mente, ha senso che questi siano stati tra i farmaci testati come trattamenti COVID-19. Ma Frieman avverte che, finora, la ricerca ha mostrato risultati contrastanti e che questi farmaci "possono essere molto tossici se [si prendono] dosi superiori a quelle prescritte".

Sheahan è d'accordo, sottolineando di aver visto finora risultati contrastanti in studi clinici condotti in altri paesi. Un recente piccolo studio dalla Francia ha affermato che l'idrossiclorochina era "significativamente associata" a una carica virale ridotta o addirittura scomparsa nelle persone con COVID-19, specialmente se usata con azitromicina, ma non era uno studio randomizzato e la società che pubblica la rivista dove lo studio è apparso in seguito ha notato che il manoscritto non soddisfaceva gli standard previsti. Un piccolo studio sulla clorochina in Brasile è stato recentemente interrotto perché alcuni partecipanti hanno sviluppato frequenze cardiache irregolari dopo aver assunto dosi più elevate del farmaco, il che li espone a un rischio maggiore di complicanze potenzialmente fatali. (Il battito cardiaco irregolare è un noto effetto collaterale del farmaco.)

"Sarei sorpreso se questa sarà la nostra bacchetta magica", dice Sheahan. "Dobbiamo davvero aspettare e vedere cosa dicono i dati dalle prove".

Lopinavir-ritonavir è normalmente usato per trattare l'HIV.

Il brusio intorno a questo farmaco proveniva da alcuni studi precedenti con altri coronavirus e dal modo in cui viene normalmente utilizzato il lopinavir, che è un inibitore della proteasi dell'HIV, un altro virus a RNA. (La proteasi è un tipo di enzima che scinde le proteine ​​in modo che un virus possa riprodursi; un virus a RNA come SARS-CoV-2 o HIV utilizza il suo materiale genetico ribonucleico per moltiplicarsi. Il ritonavir viene aggiunto per aiutare il corpo a elaborare il lopinavir.)

Sfortunatamente, non ci sono davvero prove scientifiche solide che questo sia il nuovo trattamento per il coronavirus che stavamo aspettando.

Precedenti studi suggeriscono che una combinazione di lopinavir e un altro farmaco antivirale, ribavirina, può ridurre la replicazione del virus della SARS originale in una capsula di Petri. Suggeriscono anche che il mix lopinavir-ritonavir può ridurre la carica virale nelle persone con SARS e possibilmente aiutare a rendere i loro sintomi meno intensi. Lopinavir ha anche dimostrato efficacia nell'inibire l'infezione da MERS (un'altra grave malattia da coronavirus) nei test di coltura cellulare e ulteriori test hanno dimostrato che gli animali con infezione da MERS se la cavano meglio con lopinavir-ritonavir rispetto agli animali trattati con altri farmaci. Ma poiché gli studi sull'uomo sono stati solitamente piccoli (uno era anche un caso clinico di un singolo paziente con MERS) e talvolta includeva ribavirina, non c'è ancora consenso su quanto il lopinavir-ritonavir abbia davvero successo per vari coronavirus.

Più recentemente, questa combinazione di farmaci è stata utilizzata in uno studio clinico pubblicato in Il New England Journal of Medicine per trattare 199 persone con diagnosi di COVID-19 grave in Cina. Dopo aver esaminato i risultati dei pazienti che hanno ricevuto cure standard rispetto a quelli che hanno anche ricevuto lopinavir-ritonavir in aggiunta alle cure standard, i ricercatori non hanno trovato alcun beneficio significativo nell'inclusione della combinazione di farmaci. Altre prove sono in corso.

Il problema qui potrebbe essere che le proteine ​​nell'HIV e nella SARS-CoV-2 sono troppo diverse perché la combinazione di farmaci sia efficace contro entrambi i virus. "Un problema con questo approccio è che spesso questi farmaci sono sviluppati per essere molto specifici e potenti contro un particolare virus", dice Sheahan. “Il lopinavir, ad esempio, prende di mira una proteina dell'HIV chiamata proteasi. Anche se [SARS-CoV-2] trasporta anche una proteasi, è molto diversa da quella dell'HIV ".

Remdesivir è stato originariamente sviluppato per trattare l'Ebola.

Come il lopinavir, il remdesivir è un altro farmaco sviluppato per trattare un virus a RNA: Ebola. Remdesivir è un analogo nucleotidico, che è un modo elegante per dire che si inserisce nell'RNA del virus al posto di un normale nucleotide (molecola nell'acido nucleico). Ciò impedisce al virus di replicarsi. Remdesivir ha mostrato un certo successo quando testato su primati infettati da MERS, il che ha contribuito a generare un certo interesse su come potrebbe funzionare contro SARS-CoV-2. È attualmente in una sperimentazione clinica su esseri umani del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) presso l'Università del Nebraska Medical Center.

Remdesivir è uno dei due farmaci antivirali ad ampio spettro su cui il gruppo di ricerca di Sheahan lavora da oltre cinque anni. In una fase iniziale incoraggiante, hanno scoperto che il farmaco funziona bene nelle colture cellulari e nei modelli murini di diversi tipi di infezioni da coronavirus, tra cui SARS-CoV-2, dice Sheahan. Ma hanno ancora bisogno di vedere se il successo in laboratorio si traduce in successo negli esseri umani con COVID-19.

Un recente articolo pubblicato in Il New England Journal of Medicine ha analizzato i dati di 53 pazienti con COVID-19 grave che hanno ricevuto almeno una dose di remdesivir, scoprendo che il 68% ha mostrato un miglioramento in termini di quantità di supporto di ossigeno di cui avevano bisogno. Ma lo studio mancava di un gruppo di controllo ed è stato finanziato anche da Gilead Sciences, la società che produce remdesivir. In ogni caso, è necessaria una ricerca più ampia sugli esseri umani prima di poter dire che questo è il miglior (o anche un efficace) trattamento farmacologico COVID-19.

EIDD-2801 è stato originariamente sviluppato come potenziale antivirale ad ampio spettro.

Questo è l'altro antivirale ad ampio spettro al centro degli sforzi di ricerca di Sheahan, dice. L'EIDD-2801 è simile a remdesivir in quanto interferisce con la replicazione virale. Ma laddove remdesivir interrompe la replicazione, EIDD-2801 introduce errori nel virus mentre si copia, spiega Sheahan. Queste mutazioni significano che il virus non può più replicarsi nelle cellule.

Un recente studio condotto da Sheahan ha scoperto che l'EIDD-2801 ha inibito la crescita di SARS-CoV-2, SARS e MERS nelle colture di cellule polmonari umane, e anche che i topi con MERS e SARS avevano una ridotta carica virale e una migliore funzione polmonare dopo il trattamento con EIDD -2801. L'EIDD-2801 ha anche un vantaggio rispetto a remdesivir: può essere assunto sotto forma di pillola, spiega Sheahan, mentre remdesivir deve essere somministrato per via endovenosa. Gli studi clinici sull'uomo sono previsti negli Stati Uniti e nel Regno Unito, afferma Sheahan.

Se e quando abbiamo un trattamento solido, dobbiamo ancora usare cautela e ascoltare gli esperti.

Frieman è preoccupato per l'abbondanza di informazioni imprecise su queste potenziali terapie online, soprattutto da fonti che non sono medici o scienziati. “I trattamenti di cui leggi online e ascolti dagli amici possono essere davvero pericolosi. Si prega di ottenere il proprio consiglio medico da veri medici e fonti attendibili ", dice. E anche se alcuni di questi farmaci sperimentali finiscono per funzionare bene, avverte che prevenire la trasmissione di COVID-19 è ancora della massima importanza. "La cosa migliore che possiamo fare è mantenerci in buona salute e stare fuori dall'ospedale in modo che ci siano meno persone che si ammalano, meno operatori sanitari che gestiscono i pazienti e un ambiente più sicuro per quelle persone che hanno davvero bisogno di aiuto", dice.

Sebbene in questo momento ci sia un'attenzione comprensibile ai trattamenti farmacologici, Sheahan sta già pensando al futuro e al modo in cui ciò che apprendiamo sulla SARS-CoV-2 può essere tradotto in preparazione per un potenziale SARS-CoV-3. Anche se non abbiamo idea di come sarebbe un'altra epidemia di coronavirus, dopo averne viste tre dal 2003, è probabile che ne vedremo un'altra ad un certo punto.

"Penso che la pandemia inizierà molte ricerche entusiasmanti", dice Sheahan. “Il settore farmaceutico e biotecnologico può vedere il valore nello sviluppo di antivirali ad ampio spettro come parte della preparazione alle pandemie. Non eravamo preparati per questo. Si spera che la prossima volta avremo più armi nel nostro arsenale per fermare un'epidemia prima che diventi una pandemia ".

La situazione con il coronavirus si sta evolvendo rapidamente. I consigli e le informazioni in questa storia sono accurati al momento della stampa, ma è possibile che alcuni punti dati e raccomandazioni siano cambiati dalla pubblicazione. Incoraggiamo i lettori a rimanere aggiornati su notizie e raccomandazioni per la loro comunità controllando con il loro dipartimento di sanità pubblica locale.